芯片公司

德州儀器/TI

意法半導體/ST

飛利浦半導體/PHILIPS

恩智浦半導體/NXP

安森美半導體/ON

國際整流器公司/IR

美國國家半導體公司/NS

美國模擬器件公司/ADI

飛思卡爾/FREESCALE

美國愛特梅爾/ATMEL

賽普拉斯/CYPRESS

達拉斯/DALLAS

美信半導體/MAXIM

芯片制造過程

芯片制作完整過程包括芯片設計、晶片制作、封裝制作、成本測試等幾個環節，其中晶片制作過程尤為的復雜。

首先是芯片設計，根據設計的需求，生成的“圖樣”

1、 芯片的原料晶圓

晶圓的成分是硅，硅是由石英沙所精練出來的，晶圓便是硅元素加以純化（99.999%），接著是將這些純硅制成硅晶棒，成為制造集成電路的石英半導體的材料，將其切片就是芯片制作具體所需要的晶圓。晶圓越薄，生產的成本越低，但對工藝就要求的越高。

2、晶圓涂膜

晶圓涂膜能抵抗氧化以及耐溫能力，其材料為光阻的一種。

3、晶圓光刻顯影、蝕刻

該過程使用了對紫外光敏感的化學物質，即遇紫外光則變軟。通過控制遮光物的位置可以得到芯片的外形。在硅晶片涂上光致抗蝕劑，使得其遇紫外光就會溶解。這時可以用上第一份遮光物，使得紫外光直射的部分被溶解，這溶解部分接著可用溶劑將其沖走。這樣剩下的部分就與遮光物的形狀一樣了，而這效果正是我們所要的。這樣就得到我們所需要的二氧化硅層。

4、摻加雜質

將晶圓中植入離子，生成相應的P、N類半導體。

具體工藝是是從硅片上暴露的區域開始，放入化學離子混合液中。這一工藝將改變攙雜區的導電方式，使每個晶體管可以通、斷、或攜帶數據。簡單的芯片可以只用一層，但復雜的芯片通常有很多層，這時候將這一流程不斷的重復，不同層可通過開啟窗口聯接起來。這一點類似多層PCB板的制作原理。 更為復雜的芯片可能需要多個二氧化硅層，這時候通過重復光刻以及上面流程來實現，形成一個立體的結構。

5、晶圓測試

經過上面的幾道工藝之后，晶圓上就形成了一個個格狀的晶粒。通過針測的方式對每個晶粒進行電氣特性檢測。一般每個芯片的擁有的晶粒數量是龐大的，組織一次針測試模式是非常復雜的過程，這要求了在生產的時候盡量是同等芯片規格構造的型號的大批量的生產。數量越大相對成本就會越低，這也是為什么主流芯片器件造價低的一個因素。

6、封裝

將制造完成晶圓固定，綁定引腳，按照需求去制作成各種不同的封裝形式，這就是同種芯片內核可以有不同的封裝形式的原因。比如：DIP、QFP、PLCC、QFN等等。這里主要是由用戶的應用習慣、應用環境、市場形式等外圍因素來決定的。

7、測試、包裝

經過上述工藝流程以后，芯片制作就已經全部完成了，這一步驟是將芯片進行測試、剔除不良品，以及包裝。

芯片封裝類型

芯片的封裝類型主要有以下幾種：

1．BGA球柵陣列封裝

2．CSP 芯片縮放式封裝

3．COB 板上芯片貼裝

4．COC 瓷質基板上芯片貼裝

5．MCM 多芯片模型貼裝

6．LCC 無引線片式載體

7．CFP 陶瓷扁平封裝

8．PQFP 塑料四邊引線封裝

9．SOJ 塑料J形線封裝

10．SOP 小外形外殼封裝

11．TQFP 扁平簿片方形封裝

12．TSOP 微型簿片式封裝

13．CBGA 陶瓷焊球陣列封裝

14．CPGA 陶瓷針柵陣列封裝

15．CQFP 陶瓷四邊引線扁平

16．CERDIP 陶瓷熔封雙列

17．PBGA 塑料焊球陣列封裝

18．SSOP 窄間距小外型塑封

19．WLCSP 晶圓片級芯片規模封裝

20．FCOB 板上倒裝片

芯片與集成電路區別

芯片，英文為Chip；芯片組為Chipset。芯片一般是指集成電路的載體，也是集成電路經過設計、制造、封裝、測試后的結果，通常是一個可以立即使用的獨立的整體?！靶酒焙汀凹呻娐贰边@兩個詞經?；熘褂?，比如在大家平常討論話題中，集成電路設計和芯片設計說的是一個意思，芯片行業、集成電路行業、IC行業往往也是一個意思。實際上，這兩個詞有聯系，也有區別。集成電路實體往往要以芯片的形式存在，因為狹義的集成電路，是強調電路本身，比如簡單到只有五個元件連接在一起形成的相移振蕩器，當它還在圖紙上呈現的時候，我們也可以叫它集成電路，當我們要拿這個小集成電路來應用的時候，那它必須以獨立的一塊實物，或者嵌入到更大的集成電路中，依托芯片來發揮他的作用；集成電路更著重電路的設計和布局布線，芯片更強調電路的集成、生產和封裝。而廣義的集成電路，當涉及到行業（區別于其他行業）時，也可以包含芯片相關的各種含義。

芯片也有它獨特的地方，廣義上，只要是使用微細加工手段制造出來的半導體片子，都可以叫做芯片，里面并不一定有電路。比如半導體光源芯片；比如機械芯片，如MEMS陀螺儀；或者生物芯片如DNA芯片。在通訊與信息技術中，當把范圍局限到硅集成電路時，芯片和集成電路的交集就是在“硅晶片上的電路”上。芯片組，則是一系列相互關聯的芯片組合，它們相互依賴，組合在一起能發揮更大的作用，比如計算機里面的處理器和南北橋芯片組，手機里面的射頻、基帶和電源管理芯片組。

電腦芯片

如果把中央處理器CPU比喻為整個電腦系統的心臟，那么主板上的芯片組就是整個身體的軀干。對于主板而言，芯片組幾乎決定了這塊主板的功能，進而影響到整個電腦系統性能的發揮，芯片組是主板的靈魂。

芯片組（Chipset）是主板的核心組成部分，按照在主板上的排列位置的不同，通常分為北橋芯片和南橋芯片。北橋芯片提供對CPU的類型和主頻、內存的類型和最大容量、ISA/PCI/AGP插槽、ECC糾錯等支持。南橋芯片則提供對KBC（鍵盤控制器）、RTC（實時時鐘控制器）、USB（通用串行總線）、Ultra DMA/33(66)EIDE數據傳輸

方式和ACPI（高級能源管理）等的支持。其中北橋芯片起著主導性的作用，也稱為主橋（Host Bridge）。

芯片組的識別也非常容易，以Intel440BX芯片組為例，它的北橋芯片是Intel 82443BX芯片，通常在主板上靠近CPU插槽的位置，由于芯片的發熱量較高，在這塊芯片上裝有散熱片。南橋芯片在靠近ISA和PCI槽的位置，芯片的名稱為Intel 82371EB。其他芯片組的排列位置基本相同。對于不同的芯片組，在性能上的表現也存在差距。

芯片組

除了最通用的南北橋結構外，芯片組正向更高級的加速集線架構發展，Intel的8xx系列芯片組就是這類芯片組的代表，它將一些子系統如IDE接口、音效、MODEM和USB直接接入主芯片，能夠提供比PCI總線寬一倍的帶寬，達到了266MB/s；此外，矽統科技的SiS635/SiS735也是這類芯片組的新軍。除支持最新的DDR266，DDR200和PC133 SDRAM等規格外，還支持四倍速AGP顯示卡接口及Fast Write功能、IDE ATA33/66/100，并內建了3D立體音效、高速數據傳輸功能包含56K數據通訊(Modem)、高速以太網絡傳輸(Fast Ethernet)、1M/10M家庭網絡(Home PNA)等。

人腦芯片

幾十年來，科學家一直“訓練”電腦，使其能夠像人腦一樣思考。這種挑戰考驗著科學的極限。IBM公司的研究人員18日表示，在將電腦與人腦結合在一起的研究道路上，他們取得了一項重大進展。

這家美國科技公司研制出兩個芯片原型，與此前的PC和超級計算機采用的芯片相比，這些芯片處理數據的方式與人腦處理信息的方式更為接近。這兩個芯片是一項為期6年的項目取得的一項具有里程碑意義的重大成就。共有100名研究人員參與這一項目，美國政府的國防高級研究計劃局(DARPA)提供了4100萬美元資金。IBM的投資數額并未對外公布。

兩個芯片原型提供了進一步證據，證明“平行處理”日益提高的重要性。平行處理具體是指電腦同時處理多個任務。多任務處理對渲染圖片和處理大量數據非常重要。迄今為止，這兩個芯片僅用于處理一些非常簡單的任務，例如操控一輛仿真車穿過迷宮或者玩《Pong》。它們最終走出實驗室并應用于實際產品可能需要10年或者更長時間。

日前，由瑞士、德國和美國的科學家組成的研究小組首次成功研發出一種新奇的微芯片，能夠實時模擬人類大腦處理信息的過程。這項新成果將有助于科學家們制造出能同周圍環境實時交互的認知系統，為神經網絡計算機和高智能機器人的研制提供強有力的技術支撐。

以前的類似研究都局限于在傳統計算機上研制神經網絡模型或在超級計算機上模擬復雜的神經網絡，而新研究的思路是：研發在大小、處理速度和能耗方面都可與真實大腦相媲美的電路。研究小組成員基爾克莫·因迪韋里表示：“我們的目標是直接在微芯片上模擬生物神經元和突觸的屬性?！?/span>

做到這一點面臨的主要挑戰，是配置由人造神經元組成的網絡，讓其能執行特定的任務。研究小組現在已經成功地攻克了這一“碉堡”，他們研發出一種被稱為“神經形態芯片”(neuromorphic chips)的裝置，能夠實時執行復雜的感覺運動任務，并借助這一裝置，演示了一個需要短期記憶力和依賴語境的決策能力的任務，這是認知測試所必需的典型特征。

研究小組把神經形態神經元與利用神經處理模塊——相當于所謂“有限自動機”的網絡相結合。有限自動機是一個用來描述邏輯過程和計算機程序的數學概念。行為可以表示為有限自動機，由此以自動化的方式轉給神經形態硬件。因迪韋里說：“網絡連接模式非常類似于在大腦中發現的結構?！?/span>

由于神經形態芯片可以實時處理輸入的信息并作出回應，有關專家認為這項技術將有望走向實用化，從而允許機器人在復雜環境中，在不受人類遠程遙控的情況下實現自動作業。

這項技術的采用還將有望在未來讓計算機能夠在有部件損壞的情況下繼續運作，就像人類的大腦那樣，每天損失數以百萬計的腦細胞，但是其整體的思維能力卻仍然繼續正常運轉。

歐盟、美國和瑞士目前正在緊鑼密鼓地研制模擬大腦處理信息的神經網絡計算機，希望通過模擬生物神經元復制人工智能系統。這種新型計算機的“大腦芯片”迥異于傳統計算機的“大腦芯片”。它能運用類似人腦的神經計算法，低能耗和容錯性強是其最大優點，較之傳統數字計算機，它的智能性會更強，在認知學習、自動組織、對模糊信息的綜合處理等方面也將前進一大步。

不過也有人表示了擔憂：裝上這種芯片的機器人將來是否會在智能上超越人類，甚至會對人類造成威脅？

不少科學家認為，這類擔心是完全沒有必要的。就智能而言，目前機器人的智商相當于4歲兒童的智商，而機器人的“常識”比起正常成年人就差得更遠了。美國科學家羅伯特·斯隆日前說：“我們距離能夠以8歲兒童的能力回答復雜問題的、具有常識的人工智能程序仍然很遙遠?！比毡究茖W家廣瀨茂男也認為：即使機器人將來具有常識并能進行自我復制，也不可能對人類造成威脅。值得一提的是，中國科學家周海中在1990年發表的《論機器人》一文中指出：機器人并非無所不能；它在工作強度、運算速度和記憶功能方面可以超越人類，但在意識、推理等方面不可能超越人類。另外，機器人會越來越“聰明”，但只能按照制定的原則綱領行動，服務人類、造福人類。

生物芯片

檢測基因表達

與PCR技術一樣，芯片技術已經開展和將要開展的應用領域非常的廣泛。生物芯片的第一個應用領域是檢測基因表達。但是將生物分子有序地放在芯片上檢測生化標本的策略是具有廣泛的應用領域，除了基因表達分析外，雜交為基礎的分析已用于基因突變的檢測、多態性分析、基因作圖、進化研究和其它方面的應用，微陣列分析還可用于檢測蛋白質與核酸、小分子物質及與其它蛋白質的結合，但這些領域的應用仍待發展。對基因組DNA進行雜交分析可以檢測DNA編碼區和非編碼區單個堿基改變、卻失和插入，DNA雜交分析還可用于對DNA進行定量，這對檢測基因拷貝數和染色體的倍性是很重要的。

用于DNA分析的樣品可從總基因組DNA或克隆片段中獲得，通過酶的催化摻入帶熒光的核苷酸，也可通過與熒光標記的引物配對進行PCR擴增獲得熒光標記DNA樣品，從DNA轉錄的RNA可用于檢測克隆的DNA片段，RNA探針常從克隆的DNA中獲得，利用RNA聚合酶摻入帶熒光的核苷酸。

對RNA進行雜交分析可以檢測樣品中的基因是否表達，表達水平如何。在基因表達檢測應用中，熒光標記的探針常常是通過反轉錄酶催化cDNA合成RNA，在這一過程中摻入熒光標記的核苷酸。用于檢測基因表達的RNA探針還可通過RNA聚合酶線性擴增克隆的cDNA獲得。在cDNA芯片的雜交實驗中，雜交溫度足以除DNA中的二級結構，完整的單鏈分子（300-3000nt）的混合物可以提供很強的雜交信號。對寡核苷酸芯片，雜交溫度通常較低，強烈的雜交通常需要探針混合物中的分子降為較短的片段（50-100nt），用化學和酶學的方法可以改變核苷酸的大小。

蛋白功能

不同于DNA和RNA分析，利用生物芯片進行蛋白質功能的研究仍有許多困難需要克服，其中一個難點就是由于許多蛋白質間的相互作用是發生在折疊的具有三維結構的多肽表面，不像核酸雜交反應只發生在線性序列間。芯片分析中對折疊蛋白質的需要仍難達到，有以下幾個原因：第一，芯片制備中所用的方法必需仍能保持蛋白質靈敏的折疊性質，而芯片制備中所有的化學試劑、熱處理、干燥等均將影響到芯片上蛋白質的性質；第二，折疊蛋白質間的相互作用對序列的依賴性更理強，序列依賴性使得反應動力學和分析定量復雜化；第三，高質量的熒光標記蛋白質探針的制備仍待進一步研究。這些原因加上其它的問題減慢了蛋白質芯片檢測技術的研究。

自從1991年Fodor等人[1]提出DNA芯片的概念后，DNA芯片為代表的生物芯片技術得到了迅猛發展，如今已有多種不同功用的芯片問世，而且，有的已經在生命科學研究中開始發揮重要作用。所謂的生物芯片即應用于生命科學和醫學領域中作用類似于計算機芯片的器件.其加工制作采用了像集成電路制作過程中半導體光刻加工那樣的縮微技術，將生命科學中許多不連續的過程如樣品制備、化學反應和檢測等步驟移植到芯片中并使其連續化和微型化，這與當年將數間房屋大小的分離元件計算機縮微到現在只有書本大小的筆記本計算機有異曲同工之效。這種基于微加工技術發展起來的生物芯片，可以把成千上萬乃至幾十萬個生命信息集成在一個很小的芯片上，對基因、抗原和活體細胞等進行測試分析，用這些生物芯片所制作的各種不同用途的生化分析儀和傳統儀器相比較具有體積小、重量輕、成本低、便于攜帶、防污染、分析過程自動化、分析速度快、所需樣品和試劑少等諸多優點.生物芯片已不再局限于基因序列測定和功能分析這樣的應用，新派生的一批技術包括：芯片免疫分析技術、芯片核酸擴增技術、芯片精蟲選擇和體外受精技術，芯片細胞分析技術和采用芯片作平臺的高通量藥物篩選技術[14]等。這類儀器的出現將為生命科學研究、疾病診斷和治療、新藥開發、生物武器戰爭、司法鑒定、食品衛生監督、航空航天等領域帶來一場革命.因此，美國總統克林頓在1998年1月的國情咨文演講中指出：“在未來的12年內，基因芯片將為我們一生中的疾病預防指點迷津”。另外，美國商界權威刊物Fortune對此作了如下闡述： “微處理器在本世紀使我們的經濟結構發生了根本改變，給人類帶來了巨大的財富，改變了我們的生活方式.然而，生物芯片給人類帶來的影響可能會更大，它可能從根本上改變醫學行為和我們的生活質量，從而改變世界的面貌”。由于生物芯片技術領域的飛速發展，美國科學促進協會于1998年底將生物芯片評為1998年的十大科技突破之一.如今，生物芯片已被公認將會給下個世紀的生命科學和醫學研究帶來一場革命，并已成為各國學術界和工業界所矚目并研究的一個熱點。

研究方向

本世紀50，60年代以來，微電子技術的迅猛發展使其相關領域也取得了長足的進展，出現了一些新的研究方向，如微機電系統、微光學器件、微分析系統等.這些技術在生物、化學和醫學等領域也得到了較廣泛的應用，各種生物傳感器和微型分析儀器相繼出現，如芯片毛細管電泳儀，氣體傳感器及用于觀察單個神經元細胞生長情況的儀器等。1991年Affymax公司Fodor領導的小組對原位合成制備的DNA芯片作了首次報道[1].他們利用光刻技術與光化學合成技術相結合制作了檢測多肽和寡聚核苷酸的微陣列（microarray）芯片。用該方法制作的DNA芯片可用于藥理基因組學研究與基因重復測序工作.這一突破性的進展使生物芯片技術在世界范圍內開始得到重視。隨著近些年來各種技術的進步，生物芯片的應用范圍不斷擴大，科學家們采用微電子工業及其他相關行業的各種微加工技術在硅、玻璃、塑料等基質上加工制作了各種生物芯片.美國依靠其強大的科技能力和經濟實力，在該領域的研究開發中處于領先位置，先后已有幾十家生物芯片公司成立，開發出了近20種生物芯片，部分已投入研究應用。在DNA芯片的研究過程中，很多公司都開發了具有自身特色的技術.最早涉足該領域的Affymetrix公司已開發了多種基因芯片，部分芯片已投入商業應用，如用于檢測HIV基因與p53腫瘤基因突變的芯片，還有用于研究藥物新陳代謝時基因變化的細胞色素p450芯片。Hyseq公司開發的薄膜測序芯片采用的方法不是在未知序列的DNA片段上做熒光標記，而是在已知序列的探針上做標記，每次用不同的探針去與未知序列的DNA片段雜交，通過檢測熒光得知雜交的結果，最后利用計算機處理實驗結果，組合出待測DNA片段的序列.Synteni公司（現已為Incyte Pharmaceutical并購）研究了一種用玻璃作載體的DNA芯片，利用兩種不同的熒光標記物，可同時在芯片上檢測正常的信使RNA與受疾病或藥物影響后的信使RNA的表達情況。Nanogen公司采用電場以主動出擊的方式來操縱芯片上的DNA片段進行雜交，使其系統的反應速度比一般的讓DNA隨機擴散尋找固化雜交探針的被動式檢測更快，使檢測時間可減少到幾十或幾百分之一.Clinical Micro Sensors（CMS）公司正在開發一種非熒光檢測芯片，利用電信號來確定DNA雜交中有無失配的情況。除了上述公司外，美國一些著名大學如斯坦福大學、賓夕法尼亞大學、加利福尼亞大學伯克利分校、麻省理工學院、橡樹嶺國家實驗室等一些大學和國家實驗室也在進行生物芯片的研究.歐洲一些國家的公司和大學同樣也已涉足該領域并取得了明顯的成就，日本有幾家公司報道了他們的研究結果。

國內研究

我國的清華大學、復旦大學、東南大學、軍事醫學科學院和中國科學院等機構也開始了這方面的研究工作，如果各方面重視、組織得當、加大資金投入力度、重視知識產權的保護，相信不久的將來在該領域中我國也會占有一席之地.

芯片制作使用

芯片制備

生物芯片的制備主要依賴于微細加工、自動化及化學合成技術。根據不同的使用要求，可以采用微加工技術在芯片的基底材料上加工出各種微細結構，然后再施加必要的生物化學物質并進行表面處理。而更為簡單的芯片制備如DNA芯片的制備，則是在基底上利用自動化或化學合成方法直接施加或合成必要的生物化學物質，對基底材料并不做任何微細加工。通常比較典型的DNA芯片制備方法有4種。第1種是Affymetrix公司開發的光引導原位合成法。該方法是微加工技術中光刻工藝與光化學合成法相結合的產物[17]。第2種方法是Incyte Pharmaceutical公司采用的化學噴射法。該方法是將合成好的寡核苷酸探針定點噴射到芯片上并加以固定化來制作DNA芯片。第3種方法是斯坦福大學研制的接觸式點涂法，在DNA芯片制備中通過高速精密機械手的精確移動讓移液頭與玻璃芯片接觸而將DNA探針涂敷在芯片上[18]。第4種方法是通過使用4支分別裝有A，T，G，C核苷的壓電噴頭在芯片上并行合成出DNA探針[19]。不管何種方法，目的都是希望能快速、準確地將探針放置到芯片上的指定位置上。

核酸樣品

分離和純化核酸樣品并不是一件容易的工作，它包括了細胞分離、破胞、脫蛋白、提取DNA等多方面的工作.在細胞分離方法上較突出的有過濾分離（如賓夕法尼亞大學研究小組開發的橫壩式過濾芯片[20]）和介電電泳分離（利用施加在芯片上的高頻非均勻電場在不同的細胞內誘導出偶電極，導致細胞受不同的介電力作用，從而把它們從樣品中分離出來[21，22]）等。

生化反應

因為所用檢測儀器的靈敏度還不夠高，因此從血液或活體組織中提取的DNA在標記和應用前都需要擴增復制.例如，在對一個腫瘤的活體解剖樣品進行檢測時，需要在幾千個正?；蛑姓业揭粋€異常的癌基因，很顯然這需要對樣品DNA進行必要和特有的復制才易于檢測。芯片中的核酸擴增研究已有了很大的進展，在芯片中進行PCR獲得成功的有賓夕法尼亞大學研究小組[23]、美國加州Lawrence Livermore國家實驗室[24]、Perkin-Elmer公司[25]和倫敦帝國理工大學[26].賓夕法尼亞大學研究小組所做的擴增反應是在硅-玻璃芯片中進行的，芯片的外部加熱和冷卻采用的是計算機控制的Peltier電熱器。他們成功地在硅-玻璃芯片中完成了一系列不同的核酸擴增反應，例如RT-PCR，LCR，多重PCR和DOP-PCR.Lawrence Livermore國家實驗室加工的硅芯片采用了芯片內置式薄膜多晶硅加熱套，使其升降溫的速度可以得到極大的提高。Perkin-Elmer公司的PCR反應則是在塑料芯片上完成的.倫敦帝國理工大學Manz領導的研究小組研制了一種樣品可在不同溫度的恒溫區間內連續流動的PCR芯片。

PCR的不足

普通的PCR有一定的不足之處，如難以實現多重擴增以及在PCR過程中存在競爭等.Mosaic Technologies公司的研究人員研究出了固相PCR系統，他們將兩個引物固化在丙烯酰胺薄膜上，并讓其與DNA模板和PCR試劑接觸，這樣便可在固相表面進行PCR反應。擴增時所合成的DNA會在引物間形成橋，從而避免了競爭問題.該系統還處于研究階段。在核酸樣品制備中另一個革新的方法是Lynx Therapeutics公司研究的大規模并行固相克隆，該方法可以同時在樣品中克隆出成百上千個單獨的DNA片段.

檢測方法

常用的芯片檢測方法有芯片毛細管電泳分離檢測和親和結合分析。芯片毛細管電泳是1983年由Dupont公司的Pace開發出來的.隨后，瑞士的Ciba Geigy公司和加拿大的Alberta大學合作利用玻璃芯片毛細管電泳完成了對寡核苷酸的分離[27].首次用芯片毛細管陣列電泳檢測DNA突變和對DNA進行測序工作的是由加利福尼亞大學伯克利分校Mathies領導的研究小組完成的[28].通過在芯片上加上高壓直流電，他們在近2 min的時間內便完成了從118～1 353 bp的多條DNA片段的快速分離。賓夕法尼亞大學Wilding的小組與Ramsey的小組一道用芯片毛細管電泳對芯片中通過多重擴增得到的用于Duchenne-Becker肌萎縮診斷的若干DNA片段進行分離也獲得了成功[29].其他用芯片毛細管電泳檢測突變的外國公司和學術機構有Perkin-Elmer公司、Caliper Technologies公司、Aclara Biosciences公司和麻省理工學院等。

親和結合

對DNA芯片而言，親和結合分析主要是通過核酸之間的雜交結合來進行的.雜交的復雜程度取決于芯片上探針的長度和被測DNA片段的長度以及DNA二級結構的穩定度。利用雜交可進行雜交重復測序[30，31]、DNA突變檢測[31，32]和基因表達分析[33].雜交重復測序的過程是：將含有與探針序列互補的單鏈DNA與其他DNA的混合物置于芯片上，固化的探針就會通過與其序列互補的DNA片段雜交而將其從很復雜的混合樣品中識別出來，通過使用帶有計算機的熒光檢測系統對芯片上檢測出來的DNA樣品所發出的熒光強弱及各探針的已知序列進行分析、對照和組合就可以得知樣品DNA所含的堿基序列。1996年Science對應用芯片雜交技術進行雜交重復測序作了報道，Chee等人[30]在一塊固化有135 000個寡聚核苷酸探針（每個探針長度為25個核苷）的硅芯片上對長度為16.6 kb的整個人線粒體DNA進行了序列測定。每組探針之間的間隔為35 μm，重復測序精度為99%；此外通過對11個非洲人個體樣品斑點進行分析，他們發現在這些樣品中的線粒體DNA中所存在的突變多態性達505個.用生物芯片從事雜交測序的美國公司現有Affymetrix和Hyseq兩家，Affymetrix還開發了一套系統（gene chip bioinformation system），將芯片測序與生物信息學聯系在一起，測序結果直接進入數據庫做下一步的分析。利用雜交分析DNA的一個重要應用是進行DNA突變檢測，例如Hacia等人[32]采用由96 000個寡核苷酸探針所組成的雜交芯片，完成了對遺傳性乳腺癌和卵巢腫瘤基因BRCA1中外顯子上的24個異合突變點(單核苷突變多態性)的檢測.他們通過引入參照信號和被檢測信號之間的色差分析使得雜交的特異性和檢測靈敏度獲得了提高。用生物芯片做雜交突變檢測的美國公司有Beckman，Abbot Laboratory，Affymetrix，Nanogen，Sarnoff，Genometrix，Vysis，Hyseq，Molecular Dynamics等；英美學術機構有賓夕法尼亞大學，牛津大學，Naval Research，Whitehead Institute for Biomedical Research，Argonne國家實驗室等.利用芯片雜交對基因表達進行分析研究是DNA芯片的另一個主要用途。一般來說，對基因表達進行研究需要相對較長的雜交時間，不需要準確地測序，而主要是了解基因中獨特的Motifs結構.基因表達的分析研究給疾病診斷和藥物篩選帶來了巨大的沖擊。Lockhart等人[34]采用固化有65 000個不同序列探針（長度為20個核苷）的芯片，定量地分析了一個小鼠T細胞中整個RNA群體中21個各不相同的信使RNA，這些專門設計的探針能與114個已知的小鼠基因雜交.分析結果發現，在誘發細胞分裂后另外20個信使RNA的表達也發生了改變。檢測結果表明該系統對RNA的檢出率為1:300 000，對信使RNA的定量基準為1:300.DeRisi等人[35]將一個惡性腫瘤細胞線中得到的1 161個不同的cDNA探針通過機械手“刷印”到載玻片上以觀察癌基因的表達情況。在比較兩個標有不同熒光標記的細胞信使RNA群的雜交結果之后，他們對引入正常人染色體后腫瘤基因受到抑制的細胞中的基因表達結果進行了分析.微陣列芯片不僅在基因分析上獲得成功，研究人員更是將該技術與其他相關領域相結合，使得微陣列技術的應用更加廣泛[36，37].

結果

對基因芯片的制作者和用戶來說，在芯片上從事雜交所獲得的結果并不是很完美的，存在著一些問題。首先，陣列上的雜交不是一個簡單的液相反應，而是液-固反應，使得DNA鏈并不能在完全游離的情況下自然地雜交結合在一起；而且DNA的二級結構也會導致失真的雜交結果（鏈內雜交問題）.針對后一個問題，人們又研究出通過使用peptide nucleic acids（PNA）探針來解決鏈內雜交問題的新方案。在PNA-DNA雜交過程中，用PNA制作的探針比用DNA作的探針更容易接近DNA的目標序列.相比之下，PNA-DNA雜交結構比DNA-DNA雜交結構更穩定，所以對錯配也就更易檢測。讓DNA在芯片表面富集是提高在芯片上DNA并行雜交速度的一個措施之一.Nanogen公司所開發的主動式電子生物芯片，可以使被檢測的DNA/RNA分子以很快的速度接近被固化的DNA探針，從而使雜交速度得到極大的提高。

信息采集

大多數的DNA芯片分析采用的是熒光檢測.熒光檢測重復性好是研究人員廣泛使用的一種方法。除此之外，還有飛行時間質譜儀、光波導、二極管陣列檢測、直接電量變化檢測等.例如，美國Sequenom公司采用光敏連接技術，將探針通過光敏基團連接在芯片上。當雜交結束后，利用激光切割釋放寡聚核苷酸并用飛行時間質譜儀進行檢測.該公司只能對較短的DNA片段進行分析，最終是否能實現對長序列DNA做分析還有待進一步努力。威斯康星大學的Smith等人也用PNA探針和飛行時間質譜儀分析了人體內酪氨酸酶基因的多態位點.不管是何種檢測系統，都需要利用一些必要的儀器與軟件，如掃描共聚焦顯微鏡可以在微米級的分辨率下檢測芯片表面數以千計的探針雜交結果，很多公司也為芯片的分析開發了相應的軟件，以便快速地對雜交數據進行處理和分析。除了上述通過雜交獲得分析結果的微小陣列芯片以外，還有其他多種具有不同微結構（如微通道、反應腔、過濾器等等）的芯片正在研制和開發中，這些芯片的大小一般為1 cm2.生物芯片的研究在80年代就已開始，如杜邦公司研究的芯片毛細管電泳技術。已開發的生物芯片種類越來越多，如毛細管電泳芯片、細胞分離芯片、免疫芯片、質譜分析芯片、核酸擴增芯片等，所有這些芯片的研究與開發為以后分析儀器的微型化和縮微芯片實驗室的實現打下了良好的基礎.

發展方向

與微加工技術朝納米尺度發展一樣，某些種類的生物芯片的研究也正在朝向納米量級發展。研究人員發現一些天然分子或分子的生物自組裝能力完全可以用于制作納米器件.例如，用膠原質做導線，抗體做夾子，DNA做存儲器，膜蛋白做泵等等。雖然尚無成功的納米芯片出現.人們利用分子的自組裝特性制作了一些結構，如直徑為0.5 μm、長30 μm的脂質管；直徑0.7 μm的圓形多肽納米管和顯微分子齒輪等。這些利用分子來設計和裝配儀器零件類似物的研究，為納米芯片的開發打下了良好的基礎.

全集成

對生物芯片研究人員來說，最終的研究目標是對分析的全過程實現全集成，即制造微型全分析系統（micro total analytical systems）或縮微芯片實驗室（laboratory-on-a-chip）。在芯片的功能集成方面，已有了一批成果.首先，美國Nanogen公司、Affymetrix公司、賓夕法尼亞大學醫學院和密西根大學的科學家們通過利用在芯片上制作出的加熱器、閥門、泵、微量分析器、電化學檢測器或光電子學檢測器等，將樣品制備、化學反應和檢測3部分作了部分集成，并在此基礎上先后制作出了結構不同的縮微芯片實驗室樣機[38].例如，Nanogen公司的科學家采用生物電子芯片在較短時間內先通過施加高頻交流電場把微生物從人的血樣中分離出來，然后用電脈沖進行破胞處理，最后對破胞后所得的脫氧核糖核酸進行片段化和雜交檢測。該實驗的成功是生物芯片研究領域的一大突破，它向人們展示了用生物芯片制作縮微實驗室的可能性.

重要價值

生物芯片技術另外一個重要、且具有很強應用價值的發展方向就是為新藥的開發提供高通量乃至超高通量篩選的技術平臺[14].該項技術是將生物芯片技術所具有的高集成度與組合化學技術、受體結合分析及機器人自動化技術等相結合而產生的。組合化學是利用高分子載體快速同步合成先導物的類似物和衍生物的一種化學方法，它使過去的衍生物個體化合成方式發展成以串聯和并聯方式同步合成數以千計乃至數萬個化合物的組合合成方式.反應后先對混合物進行分組篩選，然后根據生物活性再決定是否對個別化合物進行分離純化。這種根據母體化合物結構快速合成化合物群體，其結構范圍又可以預測的方法能很快建立起龐大的化學衍生物庫，使得先導化合物的化學修飾進程得以大大加快.利用生物芯片技術還能對天然植物成分進行篩選和分析，這在中藥的現代化發展中非常有用。生物芯片技術的介入及相關的微量液體分配技術[39]及各種檢測技術的采用，將使新藥的研究與開發在技術上有一個較大的突破[40]，從而加速新藥篩選市場的開發，已有多家公司正在從事這類研究與開發工作.

研究展望

生物芯片技術是一項綜合性的高新技術，它涉及生物、化學、醫學、精密加工、光學、微電子技術，信息等領域，是一個學科交叉性很強的研究項目。雖然生物芯片的研究已有了巨大的發展，但一些相關技術如檢測技術的發展制約了生物芯片技術的進一步發展.這是因為隨著芯片集成度的提高，所用反應物量的減少，其產生的信號也越來越微弱，因而，對高精度檢測器的要求迫在眉睫。此外，微加工技術、芯片的封裝和保存等也是在生物芯片的研發中應注重的方面.經過近十多年的不懈努力，生物芯片技術已開始從不成熟逐步走向成熟，并已開始給生命科學研究的許多領域開始帶來沖擊甚至是革命。2013年1月Nature Genetics出了一期關于微陣列芯片技術的增刊，全面介紹了該技術的發展狀況及幾個主要應用領域，如重復測序和突變檢測、基因表達分析、新藥開發、生物信息學、群體遺傳學研究等.由此我們可以看出微陣列芯片技術的重要性。對于生物芯片而言，微陣列芯片才只是其中一種檢測芯片，與其并級的還有其他多種具有不同功能的芯片.單是其中一種技術就有如此重大的影響力，對生物芯片技術來說，它所能帶來的重大意義和深遠影響將是不可估量的。從樣品的制備、化學反應到檢測這三部分的分部集成已實現，全集成已初見端倪.到21世紀生物芯片市場的銷售將達百億美元以上，所以世界各國的公司、研究機構都在積極地進行研究、申請專利、開發新產品，爭取早日登陸市場。較早涉足該領域的以美國為首的英、加、荷、德、日等幾個國家已經取得了令人眩目的成就.面對這樣的情況，我國應及早投入一定的財力、人力和物力，爭取在該領域中占有一席之地，避免出現在很多高技術產業中那樣技術幾乎全被外國人壟斷的局面。爭取在基因和蛋白質表達芯片，微縮芯片實驗室和超高通量藥物篩選等方面有自己獨到的創新和作為.